La Certosa, fondata nel secolo XIV per volontà di Carlo II d'Angiò (vi lavorò, tra gli altri, Tino di Camaino), fu ristrutturata tra la fine del Cinquecento e il secolo successivo. A Cosimo Fanzago si devono gli apparati decorativi che ammiriamo in vari ambienti del monastero e che fanno di questo monumento una delle espressioni più celebri del Barocco Napoletano: come la splendida decorazione marmorea della chiesa, impreziosita anche dagli stucchi di Vaccaro, dal pavimento marmoreo della navata centrale, opera di Fra' Bonaventura, e da numerose opere d'arte: le statue del Battista e di San Girolamo poste all'ingresso, sempre del Fanzago,  due tele con Mosè ed Elia di Jusepe de Ribera, la Deposizione di Massimo Stanzione. Nella Cappella del Tesoro si trovano l'altare settecentesco in lapislazzuli, una Deposizione di Ribera e numerosi affreschi di Luca Giordano, tra cui il Trionfo di Giuditta, del 1704, che adorna la volta. Di rara bellezza è anche il Coro dei Conversi, con gli stalli lignei intarsiati con santi, paesaggi e vedute.

Anche nella sagrestia, a pochi passi, si notano gli armadi in legno intagliati, dove, nei pannelli sono riprodotte le storie bibliche dell'Apocalisse. Nel museo, la Sezione storica racconta con immagini e oggetti dal Quattrocento all'Ottocento, dalla monarchia angioina e aragonese al vicereame spagnolo, al regno dei Borbone, fino all'Unità d'Italia, in parallelo con lo sviluppo urbano della città, ben documentato dalla cartografia. La Tavola Strozzi, il dipinto che raffigura il ritorno a Napoli della flotta aragonese, è uno straordinario documento della città quattrocentesca. La città è anche scenario di avvenimenti drammatici: Piazza Mercato, luogo della rivolta di Masaniello (1647), il Largo del Mercatello ricordo della terribile epidemia di peste del 1656, il Rendimento di grazie per la scampata peste commissionato dai certosini, tutti ritratti sullo sfondo della veduta della città, opere di Domenico Gargiulo. Nel XVII secolo Gaspar van Wittel ritrae Napoli con strumenti prospettici e padronanza di mezzi pittorici, seguito da Antonio Joli, che illustra nei dipinti anche aspetti della vita quotidiana e di Corte, dal raffinato Jacques Volaire, fino alle atmosfere romantiche e alle riprese realistiche degli artisti dell'Ottocento, documento degli ultimi eventi della monarchia borbonica e della città postunitaria. Accanto alle raffigurazioni della città, i ritratti dei re di casa Borbone, insieme ad una documentazione più minuta, realizzate nelle tecniche più varie (porcellane, miniature, monete, cere), relativa ai sovrani ed alla Corte, selezione della mole di "ricordi storici" che, fin dalle origini, costituisce uno dei tratti più caratteristici del Museo. 

Il Quarto del Priore è l'appartamento della guida spirituale della comunità certosina; comprendeva anche sale di rappresentanza, dove erano ricevuti gli ospiti di maggior riguardo. Nelle stanze erano esposti i dipinti della celebre collezione della Certosa. La "Quadreria" del monastero è confiscata dai francesi nel 1806 e negli anni successivi il patrimonio venne disperso. Testimonianza delle antiche collezioni sono le tavole di Jean Bourdichon con la Madonna e il Bambino, Crocifissione e Santi, e gli sportelli del trittico di un ignoto pittore ispano-fiammingo, dell'ultimo quarto del secolo XV, con i ritratti in veste di re magi, del re Roberto d'Angiò e del figlio Carlo di Calabria. Nell'ambiente  che un tempo era cortile aperto ora è esposto uno dei capolavori della statuaria dei primi anni del Seicento: la Vergine con Bambino e Sa Giovannino di Pietro Bernini.

Quando si parla della Certosa non si può non parlare anche della sua vigna coltivata all'epoca dai monaci certosini. Attualmente con i suoi 7 ettari costituisce uno dei vigneti urbani più grandi d'Europa. Scampata miracolosamente alle speculazioni edilizie degli anni '60, costituisce un'importante polmone verde della città ed è oggi monumento nazionale.