Il Palazzo sorge nella zona denominata Pizzolfalcone, il promontorio occupato dai primi coloni greci dopo l'arrivo sull’isolotto di Megaride, dove ora sorge Castel dell’Ovo. Rappresenta, cioè, il primo nucleo della città di Napoli, chiamato Palepolis, cioè città antica. Una zona che, assieme alla riviera di Chiaia, sarà molto ambita a partire dal Settecento, quando l’aristocrazia cominciò a scegliere, per le proprie abitazioni, luoghi più panoramici lontani dalla congestione del centro antico. Non si conosce la data esatta di costruzione di Palazzo Serra, ma sappiamo che il palazzo fu acquistato dal Marchese Giuseppe Serra il 24 luglio 1689 per 9.500 ducati. Dalla prima metà del Settecento invece cominceranno i lavori di ristrutturazione e di ampliamento. L’architetto incaricato sarà Michelangelo Porzio e tra gli interventi, probabilmente, c’è anche quello di Ferdinando Sanfelice. Bisogna considerare che il Settecento per Napoli fu un secolo molto vario, da un punto di vista storico e artistico: il tramonto del periodo vicereale, seguito dal breve periodo austriaco e poi quello dei Borbone fino alla Repubblica napoletana del 1799. Con Re Carlo, Napoli raggiunse quel decoro e quella dignità che si addicevano ad una capitale Europea. Si passò dal barocco, al rococò e al neoclassicismo. L’architettura a Napoli era dominata da Ferdinando Fuga, Luigi Vanvitelli, Ferdinando Sanfelice e Domenico Antonio Vaccaro.

E’ in queste vicende storico artistiche che si collocano i più importanti avvenimenti per la famiglia Serra, una famiglia di origine genovese (l’aggiunta del nome Cassano viene dai possedimenti calabresi) , molto antica, il cui albero genealogico inizia addirittura nell’anno 952. La sua presenza a Napoli è legata prima al Seggio di Portanova e poi a quello di Montagna, lo stesso di Sanfelice. Proprio per questo motivo si ipotizza un coinvolgimento dell’architetto in Palazzo Serra, in particolare per il magnifico scalone monumentale. La famiglia Serra di Cassano è una nobile famiglia che aveva interessi nel commercio ed era molto in vista anche nell’ambiente culturale cittadino. Notevole era la biblioteca di cui disponevano, soprattutto, per l’importanza dei titoli in essa conservati. Le vicende della famiglia saranno legate, tra le altre cose, alla vita di Giuseppe e Gennaro Serra, figli del Principe Luigi Serra di Cassano e Giulia Carafa di Rocella. I fratelli partirono giovanissimi per studiare in Francia e questa sarà un’esperienza determinante per le loro idee politiche. Giuseppe, tornato a Napoli per portare avanti i suoi ideali,  sarà imprigionato a Castel Sant’Elmo e poi liberato durante l’instaurazione della Repubblica napoletana. Scampò alla restaurazione perché si trovava in Liguria mentre suo fratello Gennaro non ebbe la stessa fortuna, sarà catturato e decapitato in piazza mercato assieme agli altri rivoluzionari della repubblica napoletana a soli 27 anni. L’ingresso principale su via Egiziaca verrà chiuso in segno di lutto, ma anche come protesta e dissenso contro il re: all’epoca, prima della costruzione della Basilica di San Francesco di Paola, da palazzo Serra si vedeva Palazzo Reale. Su quel portone, che oggi è ancora chiuso dopo 200 anni si può leggere: il 20 agosto del 1799 dopo che fu passata da questo portone la carrozza che portava al patibolo Gennaro Serra di Cassano, il Duca Luigi affermò che esso doveva rimanere sbarrato fino a che Napoli son si fosse respirata di nuovo aria di libertà come nei 144 giorni della Repubblica. Vedendo i lazzari applaudire, in piazza del Mercato, Gennaro esclamò "ho sempre desiderato il loro meglio, ed essi giubilano per la mia morte."

Palazzo Serra di Cassano si presenta come una reggia per la bellezza delle sue decorazioni e per gli arredi. Ai lati della porta di ingresso ci sono due mascheroni spegni-fiaccola. Superato l’ingresso ci troviamo nella parte di rappresentanza del palazzo, con la prima e la seconda sala, l’antisala e la galleria ( l’attuale salone degli specchi che oggi viene utilizzato per le conferenze). Secondo il gusto dell’epoca, predominano effetti di scenografia prospettica, per dare un’illusione di una vastità spaziale. Ecco allora che abbondano scenografie con archi, colonne, balaustre. Ne è un esempio, nel vano di accesso all’ingresso, il bellissimo drappo legato ai quattro estremi alle colonnine di una balaustra, nel cui centro vi è lo stemma di famiglia con la scritta: Venturi – aevi –non immemor –  non senza memoria per le future generazioni. Nella seconda sala troviamo affreschi che illustrano paesaggi e nella sala adiacente decorazioni che si ispirano ai motivi pompeiani. Bellissima è la galleria, decorata con specchi inseriti in un lavoro di ebanisteria in bianco e oro. L’altra sala vicino alla galleria è una delle più importanti dell’antico palazzo, ma rispetto alla precedente non è utilizzata per gli eventi pubblici. Al centro della volta e sulle pareti ci sono opere di Giacinto Diano, pittore puteolano molto in voga all’epoca ed allievo di Francesco De Mura.

 Nel 1983 il Ministero per i Beni Culturali e Ambientali acquisiva al patrimonio dello Stato il settecentesco Palazzo Serra di Cassano e lo destinava in uso all’Istituto Italiano per gli Studi Filosofici (fondato nel 1975 tra gli altri da Gerardo Marotta che ne è stato il presidente fino al 2017, anno della sua morte) perché potesse sviluppare in una sede di adeguato decoro e funzionalità la sua vita, ormai al centro dell’attenzione degli studiosi di tutto il mondo. Un insieme architettonico fra i più notevoli del pur ricco patrimonio storico napoletano veniva così recuperato ad un’altissima funzione culturale.